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解決“青蒿素抗藥性”難題 屠呦呦公布重大發現

出處: 作者:常蕾,楊月涵 網編:陶鳳 2019-06-17

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“一旦瘧原蟲對青蒿素聯合療法產生抗藥性,瘧疾將無藥可治,人類勢必遭遇一場浩劫。”

好在,人類還有屠呦呦,一次次上演從絕望中找到希望的神反轉。魔高一尺,道也可以高一丈。瘧原蟲要無敵?不存在的。

不過,來自中國的青蒿素解救了全人類,中國自己卻未能在醫藥市場分割到這塊巨大的蛋糕,40年來,始終在這場20億美元的生意中為國際巨頭“打工”。

大魔王抗藥?

經過了一夜的發酵,17日一早,新華社終于公布了屠呦呦團隊重大的科研突破——瘋狂的瘧原蟲產生抗藥性,青蒿素決不能坐以待斃,這場人蟲大戰也進入了升級版。

報道稱,針對近年來青蒿素在全球部分地區出現的“抗藥性”難題,屠呦呦及其團隊經過多年攻堅,在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調整治療手段”等方面取得新突破,于近期提出應對“青蒿素抗藥性”難題的切實可行治療方案。

看似簡單的一句話,其背后卻是屠呦呦團隊多年來的努力。

據了解,在治療瘧疾的青蒿素聯合療法中,分為青蒿素藥物及輔助配方藥,但近年來,存活下來的瘧原蟲逐漸產生了青蒿素抗藥性,由于青蒿素藥物的半衰期很短,當藥物量在患者體內快速減少的時候,部分瘧原蟲通過改變生活周期啟動休眠機制在3天療程中規避了4-8小時的青蒿素敏感殺蟲期。

另一邊,部分瘧原蟲對輔助配方藥也產生了抗藥性,在青蒿素藥物和輔助配方藥雙雙失效的情況下,瘧原蟲存活下來并產生了青蒿素抗藥性。

這絕對是一場災難。所以也就有了后面“屠呦呦及其團隊的多年攻堅”。

面對齊頭并進抗藥的瘧原蟲,屠呦呦團隊也雙管齊下。一方面將青蒿素藥物的服用時間延長到5-7天,同時使用新的配方藥,雙劍合璧,讓瘧原蟲無所遁形。

事實上,在今年4月25日的第12個世界瘧疾日,國際權威期刊《新英格蘭醫學雜志》就已刊載了了屠呦呦團隊的“青蒿素抗藥性”合理應對方案,一時間引發業內轟動。

而在世界衛生組織發布的《2018年世界瘧疾報告》中,已經明確提到,全球瘧疾防治進展陷入停滯,除了經費不足等因素,瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產生抗藥性,是當前面臨的最大技術挑戰。

根據屠呦呦的說法,解決“青蒿素抗藥性”難題意義重大:一是堅定了全球青蒿素研發方向,即在未來很長一段時間內,青蒿素依然是人類抗瘧首選高效藥物;二是因青蒿素抗瘧藥價格低廉,每個療程僅需幾美元,適用于疫區集中的非洲廣大貧困地區人群,更有助于實現全球消滅瘧疾的目標。

在她的言辭里,解決“青蒿素抗藥性”面向的永遠都是人類、全球。而低廉的價格也是屠呦呦造福全人類的又一項有力證明。在這道治療的門檻上,屠呦呦沒有放棄那些被疾病折磨的窮苦人家。

屠呦呦團隊帶來的驚喜還不止這一點。他們發現,雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特,由其團隊所在的中國中醫科學院中藥研究所提交的“雙氫青蒿素片劑治療系統性紅斑狼瘡、盤狀系統性紅斑狼瘡的適應癥臨床試驗”申請也已獲批準。

其中,昆藥集團股份有限公司作為負責單位開展臨床試驗。若試驗順利,預計新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。

同日,青蒿素板塊開盤大漲,昆藥集團開盤一字漲停。此外,譽衡藥業漲停,華潤雙鶴、新和成、浙江醫藥集體高開。

據了解,中國青蒿素相關企業有近30家,其中相關上市公司8家,包括昆藥集團、復星醫藥、新和成、浙江醫藥、白云山、華潤雙鶴、太極集團、國藥控股。這些公司在屠呦呦新研究結果公布后均強勢上漲。

市場人士分析指出,“青蒿素抗藥性”等研究獲新突破于中國科學界意義非凡,反映到二級市場,A股上市公司中以青蒿素概念為代表的中醫中藥板塊將受益。

青蒿原料供應商

青蒿素抗藥性研究的新突破無疑將給中國本土企業帶來新希望。由于抗虐藥主要用于非洲等欠發達國家,大部分該類藥物都由政府或國際基金組織采購,進入當地醫保系統。因此要被列入采購目錄,制藥商首先要獲得世界衛生組織專家的批準才能有資格進入銷售授權名單,這是大部分抗虐藥制藥商面臨的最大瓶頸。

要想進入以上國際組織的藥品采購清單,必須要經過一定的GMP認證,其中最主要的就是WHO-PQ認證與PIC認證。而正是這兩道關卡,卡住了中國青蒿素生產企業。所謂GMP,是一套適用于制藥、食品等行業的強制性標準,要求企業從原料、人員、設施設備、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面按有關法規達到衛生質量要求。

截至目前,僅有瑞士的諾華、法國的賽諾菲、中國復星控股的桂林南藥以及小部分的印度制藥企業獲得銷售牌照。

據了解,中國青蒿素及其衍生物的藥品生產行業中,只有桂林南藥的注射用青蒿琥酯于2014年6月通過了WHO-PQ認證,但這只是注射劑,在抗瘧市場上用量較小。片劑中,目前還沒有任何一家國內藥企通過認證。

不過,在青蒿素的原料方面,中國對產業鏈具有絕對的控制優勢。昆藥集團是中國最大的青蒿種植商,該公司向瑞士制藥巨頭諾華等提供抗虐藥物用的青蒿素化學衍生品。

國家原食品藥品監督管理總局數據顯示,目前中國共有53條與青蒿素這一藥物相關的藥品批文,涉及16種產品,包括青蒿素、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等原料藥,雙氫青蒿素片、蒿甲醚片、注射用青蒿琥酯等制劑,共涉及24家藥品生產企業。

北京華方科泰制藥公司總經理包軍指出,上述企業大部分是給境外藥品公司做代工,僅有5家企業在國內擁有抗瘧藥青蒿素的批文。

早在上世紀80年代,昆藥集團就與軍事醫學科學院合作發明了一種抗虐療法,但是由于當時中國研發和生產能力都尚未達到國際標準,1991年,昆藥集團和軍科院與諾華制藥簽署協議,由諾華在全球銷售前者的抗虐藥復方蒿甲醚片。

但是青蒿素的發現并沒有讓中國本土企業明顯受益。云南昆藥集團副總裁徐兆能指出:“全球抗瘧藥及其衍生產品的收入大約15億美元,但是中國制藥廠商的市場份額不到1%,大多數中國本土企業是抗虐藥物原材料青蒿的供應商。”

一位不愿具名的藥企負責人稱,兩個月內他將成立新的公司,徹底從青蒿素中脫離出來。“青蒿素藥品利潤空間太低了,如果一家公司只是生產青蒿素,沒有其他項目或者產品打包生產,賬是平不了的。”

另一方面,抗虐藥原料利潤微薄也打擊了農民種植的積極性。有報告稱,青蒿價格曾一度低至5元一公斤,比起2005年的22元一公斤大幅下跌。

青蒿素,錯過的何止1個億!

上世紀六、七十年代,屠呦呦團隊與中國其他機構合作,發現了青蒿素,開創了瘧疾治療新方法,全球數億人因這種“中國神藥”而受益。目前,以青蒿素為基礎的復方藥物已經成為瘧疾的標準治療藥物,世界衛生組織將青蒿素和相關藥劑列入其基本藥品目錄。 

作為青蒿素的發明國,中國的青蒿素產業在國際上并沒有贏得與其相匹配的地位。抗瘧藥物市場是一塊大蛋糕。據WHO估計,全球每年有接近2億人感染瘧疾,32億人面臨罹患瘧疾的風險。這塊特別的大蛋糕由公立市場把控,即由WHO與蓋茨基金會、全球基金等國際機構與組織計劃采購。

據上海復星醫藥產業公司的總裁助理逯春明估計,僅全球基金每年用于抗瘧方面的預算就有20多億美元,其中相當大一部分用于購藥。

數據顯示,在占總額80%以上的青蒿素公立市場上,諾華公司占50%左右,賽諾菲公司占20%左右,印度企業占20%。

事實上,在青蒿素被發現之前,抗瘧藥就由瑞士諾華公司主導。彼時的主流抗虐藥叫做“甲氟喹”。不過,甲氟喹一來毒副作用比較大,二來容易更加產生抗藥性。

最重要的是,甲氟喹的售價對于第三世界來說是天價藥物,而來自中國的抗瘧藥物——科泰復,被非洲人民稱為“來自遙遠東方的神藥”并沒有成為天價藥,因為它從開始就沒有確定專利權,而是免費向所有患者提供。

屠呦呦及其所在的“5·23”研究團隊為什么沒有及時申請專利呢?在北京市保護知識產權服務中心從事知識產權保護工作多年的郝青指出,我國首部保護知識產權法《專利法》在1984年才出臺,在《專利法》出臺之前,我國沒有專利申請機制,專利發明的所有人無法在我國境內提出專利保護申請。

屠呦呦在采訪中回應為何沒有申請專利時提到:“中國還沒有專利申請,也沒有所有權或知識產權的問題。無論我研制出什么,我都將它們交給領導。這項任務中的每個人都作出了他們的最大貢獻。”

不過,據郝青介紹,屠呦呦成功提取青蒿素時,我國的專利法雖還未頒布,屠呦呦及其團隊仍可向國外申請專利保護。

但是,屠呦呦及“5.23”研究團隊在青蒿素上的研究成果,經原衛生部批準之后,從1977年開始,以集體名義陸續在公開刊物發表論文。論文的公開發表,披露了青蒿素的提取技術。郝青指出,如果要申請的專利技術在論文中公開發表過,則失去了各國專利法都規定的“新穎性”要求,無法獲得專利授權。

中國中醫科學院中藥研究所首席研究員姜廷良透露,雖然青蒿素的專利權不在我國,但以青蒿素為基礎而開發的衍生藥物依舊可以申請專利。姜廷良指出,對青蒿素及其衍生藥物的研究大有前景,“我們目前正在申請相關衍生藥物的專利,相信青蒿素的相關研究成果會越來越多。”

在屠呦呦成功提取青蒿素之后,以青蒿素為基礎而開發的衍生藥物專利申請一直在持續中。對青蒿素的專利檢索發現,自1985年以來,向國家知識產權局遞交的青蒿素相關申請約有826件,發明專利申請798件,其中有223件已獲得授權。

北京海虹嘉誠知識產權代理公司總經理張濤分析稱,我國應該建立起一套可持續發展的商業運作模式來支撐知識產權的申請、應用和保護。國外的專利研發許多都是企業在做,一旦發現有商業應用前景的技術,會立即投入大量資金進行專利申請和市場轉換,而在我國,很多研發是科研機構在做,專利權與生產力之間的銜接不完善,加上不正常的引導,很難產生可持續發展的專利保護模式。“只有做好申請策略設計,完善背后的商業機制,將專利與市場銜接起來,專利保護問題才能從根本上得到重視和解決。”

北京商報記者 陶鳳 常蕾 楊月涵

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